Наблюдательные программы в отечественной клинической практике – объективный метод надежного обеспечения безопасности терапии ожирения.

Автор: Журавлева Марина Владимировна.

Профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского Государственного Медицинского Университета  им. И.М.Сеченова, главный специалист клинический фармаколог Департамента здравоохранения г. Москвы.

 

В основе регулирования обращения лекарственных средств в последние десятилетия лежит контроль соотношения пользы и риска при приеме лекарственного препарата.

Директива ЕС 2001/83, законодательство США, и российский Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ “Об обращении лекарственных средств” допускают использование лекарственного средства только в случае, если доказанная польза его применения превышает риск причинения вреда [1]. Несмотря на кажущуюся простоту и очевидность этого принципа, потребовалось почти столетие, чтобы эта концепция баланса пользы и риска заняла центральное место в регулировании обращения лекарственных средств [2]. Так в США требования к подтверждению безопасности новых лекарств были законодательно установлены лишь в середине 30-х годов [3]. И только после Второй мировой войны, с развитием страхования, появлением теории рандомизированных клинических исследований регуляторные агентства мира стали уделять внимание доказательству эффективности и безопасности новых препаратов.

Первые стандартизированные методы оценки безопасности зарегистрированных лекарственных средств  (анализ сообщений о побочных реакциях) появились только в начале шестидесятых, как  реакция на “талидомидовую” трагедию [2]. В то же время, проведение пострегистрационных исследований с целью изучения “практической” эффективности и безопасности долгое время оставалось необязательным. Как следствие, еще 30 лет назад вывод о соотношении пользы и риска применения препарата в медицинской практике делался по итогам анализа  предрегистрационных испытаний, спонтанных сообщений о нежелательных реакциях в процессе применения препарата после его регистрации, и, в редких случаях, по материалам ограниченных ретроспективных исследований.

Между тем, известно, что популяция участников предрегистрационных исследований может значительно отличаться от “целевой аудитории” препарата в  реальной клинической практике [4]. Предрегистрационные  клинические исследования, как правило, не включают пожилых пациентов, больных с  сопутствующими хроническими заболеваниями или получающих многокомпонентную фармакотерапию [5]. Показатели соблюдения режима лечения в условиях исследования и в повседневной жизни могут существенно различаться [6]. Также  продолжительность исследований может быть значительно  меньше  срока применения препарата на практике [7].

Безопасность препарата на рынке также сложно оценивать, основываясь только на данных спонтанных сообщений. Метод не позволяет выявлять осложнения фармакотерапии, развивающиеся при многолетнем использовании лекарственного средства [8]. Спонтанные сообщения не дают представления о частоте развития побочных действий. Сверх того, повсеместно врачи сообщают производителю или регулярному агентству только от 1% до 10% [9], выявленных реакций.

Осознание этих ограничений участниками фармацевтического рынка привело к пересмотру подходов к контролю безопасности и эффективности зарегистрированных препаратов.

Современные системы регулирования лекарственных средств экономически развитых стран стремятся обеспечить непрерывную оценку эффективности и безопасности лекарственных препаратов после их регистрации, разрабатывая различные программы управления рисками [11]. Так в ЕС и США программы управления рисками обеспечивают ускоренную регистрацию препаратов для терапии ранее неизлечимых заболеваний [12], вывод на рынок орфанных препаратов [14], а также лекарственных средств, которые несмотря на высокую эффективность, способны вызывать серьезные осложнения у определенных категорий пациентов [15].

Программы управления рисками сочетают в себе пострегистрационное изучение профиля безопасности и эффективности препарата (путем наблюдательных, ретроспективных исследований, ведения регистров, активного мониторинга), а также  меры,  направленные на предупреждение лекарственной терапии (инструменты минимизации рисков) [10]. В то время, как  на основных фармацевтических рынках подходы к выбору методов оценки безопасности препаратов в пострегистрационном периоде гармонизированы[16], способы минимизации риска могут сильно различаться вследствие культурных особенностей и отличий в  системах здравоохранения. Тем не менее, можно выделить несколько групп методов снижения рисков, принятых в  ЕС и США [10]. К ним относятся:

  • предоставление пациентам печатных написанных в доступной форме материалов, затрагивающих основные аспекты обеспечения безопасности препарата  (руководство по использованию препарата в США и листок для пациента в ЕС):
  • выделение из общего текста инструкции или маркировки главных рекомендаций по безопасности  препарата
  • образовательные программы для врачей, провизоров и пациентов
  • ведение регистров потребления препарата
  • контроль выполнения пациентами рекомендаций медицинских работников.

Кроме того, программы управления рисками в обязательном порядке включают в себя инструменты оценки эффективности предлагаемых мероприятий.

Предпосылки к созданию программ управления рисками препаратов, содержащих сибутрамин, возникли в 2010 году после публикации предварительных результатов клинического исследования SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes “Влияние сибутрамина на сердечно-сосудистую систему”), показавших увеличение частоты нефатальных кардиологических осложнений при применении сибутрамина у пациентов с тяжелой сердечно-сосудистой патологией (состояние после инфаркта миокарда, аортокоронарного шунтирования, ангиопластики, атеросклеротического поражения коронарных артерий) [17]. Вместе с тем, исследование не показало увеличение сердечно-сосудистой или общей летальности в группах пациентов, получавших сибутрамин [18] что может быть объяснено, в том числе, и “парадоксом ожирения”- отрицательной корреляцией между величиной индекса массы тела и риском сердечно-сосудистой смерти [19]. Исследование позволило установить, что осложнения были опосредованы развитием неконтролируемой гипертензии или неконтролируемой тахикардии [17], являющихся известными причинами сосудистых катастроф у данных пациентов [20].  Вследствие этого, необходимо тщательно избегать назначения препаратов у пациентов с тяжелой сосудистой патологией. Необходимо также подчеркнуть, что сердечно-сосудистые заболевания, как  критерии  включения пациентов в исследование  SCOUT, являются противопоказаниями к назначению препаратов данной группы.

Опубликованные в последние три года ретроспективные когортные исследования, охватывающие более 20 000 пациентов в Великобритании, Германии, Новой Зеландии показали, что терапия сибутрамином не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений у больных, не страдающих сердечно-сосудистой патологией [21-22].

Известно, что больные ожирением и избыточным весом имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Профилактика данных осложнений может быть достигнута ранней коррекцией  веса [23]. Наряду с этим, около 30% пациентов без клинически выраженных форм нарушения пищевого поведения отказываются от соблюдения диеты на фоне эмоционального дискомфорта [24-25]. Показатели несоблюдения диеты могут быть значительно выше у больных сахарным диабетом [26]. Более того, у больных ожирением с нарушениями пищевого поведения врачебные рекомендации и диета также не имеют высокой эффективности [27].

Поэтому в подобных ситуациях возможность медикаментозной коррекции ожирения необходимо рассматривать   до развития клинических проявлений сосудистой патологии.

Одним из отечественных пионеров применения программ управления рисками лекарственных средств в России стала компания “Промо-Мед”. Основываясь на данных исследования SCOUT, а также материалов ретроспективных исследований компания разработала комплексную наблюдательную неинтервенционную программу мониторинга безопасности применения  препарата Редуксин (сибутрамин + МКЦ) для снижения массы тела и сохранения достигнутого уменьшенного веса при 6 месячном курсе терапии больных с алиментарным ожирением (ВЕСНА), позволяющую обеспечить безопасное использование лекарственного препарата Редуксин а также впервые получить проспективные данные об эффективности и безопасности препарата  в условиях рутинной врачебной практики [28].

Концепция обеспечения безопасности Редускина в наблюдательной программе “Весна” основывалась на двух принципах:

  • предотвращение назначения препарата Редуксин больным с клиникой сердечно-сосудистой патологии путем стандартизированного скрининга кандидатов при включении в наблюдательную программу
  • раннее выявление пациентов с субклинической сердечно-сосудистой патологией с целью своевременного прекращения использования препарата.

В ходе проведения программы врачам и пациентам предоставлялись информационные материалы, направленные на обеспечение соблюдения требований инструкции препарата [29]. Скрининг пациентов, а также мониторинг их состояния в ходе терапии проводился с использованием рутинных методов обследования и тщательного сбора анамнеза, электрокардиографии, измерения пульса, артериального давления. Наряду с этим, программа позволяла  оценивать влияние терапии на дислипидемию.

Немаловажно и то, что средний возраст целевой группы пациентов, принимающих препарат Редуксин в программе “Весна” (40,17 ± 11,17лет.) был на 15 лет ниже минимального возраста пациентов включенных в исследование SCOUT (55 лет) [17].

Анализ результатов исследований показал высокую приверженность лечащих врачей требованиям инструкции препарата Редуксин, что обеспечило отсутствие серьезных осложнений, связанных с применением препарата, в течение всего периода проведения программы (общее количество пациентов имевших нежелательные явления составило 2,8%). Предложенные методы входного скрининга позволили также значительно снизить показатели прекращения лечения сибутрамином вследствие тахикардии и артериальной гипертензии.

Программа “Весна” доказала, что при соблюдении требований инструкции препарат Редуксин является безопасным средством коррекции избыточного веса у целевой категории пациентов.

Итоги наблюдательной программы “ВЕСНА” свидетельствуют о потенциале современного комплексного подхода к управлению рисками лекарственных средств, объединяющего изучение  эффективности препарата и мероприятия по обеспечению рациональной фармакотерапии.

На фоне коренного изменения ассортимента мирового фармацевтического рынка (появление орфанных препаратов, продуктов клеточной терапии) [30],  значение программ управления рисками будет возрастать. Более того применение значительной части инновационных препаратов в отсутствии подобных программ станет невозможным.

Таким образом, опыт компании “Промо-Мед” по обеспечению безопасного и эффективного применения препарата Редуксин может служить методологической основой для оценки управления рисками, свидетельством применения инновационных подходов при проведении  фармакотерапии  ожирения в условиях реальной клинической практики.

Список литературы:

загрузить «Итоги Программы «Весна»